C'est en 1978 que sa popularité s'envole lorsqu'elle incarne son premier rôle à l’écran, celui de Joey, dans Intérieurs de Woody Allen, au côté de la regrettée Diane Keaton. Elle apparait ensuite avec Robin Williams dans Le Monde selon Garp (1982), puis avec Michelle Pfeiffer et Daniel Day-Lewis dans Le Temps de l’innocence de Martin Scorsese (1993). Viennent ensuite Six degrés de séparation (1993), Un automne à New York (2000), L’Exorcisme d’Emily Rose (2005), The Dead Girl (2006), La Jeune fille de l’eau (2006) ou encore Young Adult (2011) En parallèle de sa carrière au cinéma, Mary Beth Hurt a joué dans des épisodes de Kojak, Thirtysomething, Saturday Night Live et New York, police judiciaire.
Mary Beth Hurt a été mariée à un célèbre acteur et à un célèbre réalisateur
Côté vie sentimentale, Mary Beth Hurt a été mariée à l'acteur William Hurt de 1971 à 1982 date à laquelle l'acteur est tombé amoureux de Sandra Jennings une danseuse de ballet tombée enceinte de lui et pour qui il quitte Mary Beth Hurt. Cette dernière a ensuite retrouvé l'amour avec Paul Schrader, scénariste de Taxi Driver et co-scénariste de Raging Bull, et réalisateur de American Gigolo, Étrange séduction et Master Gardener. Ensemble ils ont eu deux enfants, Molly et Sam.
